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#益生菌
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这是《肠道产业》第 133 篇文章
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刘晓军，北京科拓恒通生物技术股份有限公司总裁
中国食品科学技术学会青年工作委员会委员
本视频是第九期《肠·道》演讲 G30 企业专场演讲之一，录制于 2019 年 12 月 08 日，我们荣幸邀请到了国产益生菌领军企业——科拓恒通公司总裁刘晓军先生做了精彩分享。
在演讲中，刘总介绍了全球和中国的益生菌市场趋势、行业现状，并特别系统性介绍了自己和团队为解决行业痛点而做的创新和成果。
我们特别推荐大家观看视频并阅读下面的精彩实录，相信会带给你不少启发。
大家好，我是刘晓军，是做企业的，我们企业叫科拓恒通。我师从于内蒙古农业大学张和平老师和江南大学的陈卫老师。因为我学的食品专业，毕业以后就一直干这个企业，干了十多年了，干到现在。今天非常高兴站到这个舞台上，跟大家讲益生菌——科学识别益生菌。
益生菌现在是特别火热，在中国，现在益生菌膳食补充剂是增长的特别快，有 20%左右的年增长，预计在 2020 年全球排名第二。
益生菌制剂鱼龙混杂，多数产品没有菌株号，老百姓和消费者买到产品以后，看产品上，一般好多产品是没有菌株号的，很多产品也是缺乏临床试验的，还有就是法律法规是滞后的。我们益生菌产业，从生产原料到终端产品，膳食补充剂里面，是没有行业标准的，也没有国家标准。我们现在做产品，是跨到普通食品里面，按其他食品里面（固体饮料）的标准在生产。
那什么是益生菌呢？
乳酸菌不一定是益生菌，而卫生部公布的可食用的菌株名单里面也不一定是益生菌。益生菌是有标准定义的，益生菌被人吃了以后，它一定是到了胃里面能耐酸耐胆盐的。它是可以活着进入肠道，而且是对人有健康作用的活菌，它才叫益生菌呢。
那我们现在是怎么做的呢？我们是以满足消费者需求为出发点去研究益生菌。益生菌的功效研究是一个长期、严谨和科学的过程，应该是建立在一个科学严谨的临床实验评价和循证医学证据的基础上去研究益生菌。益生菌的产业化应用也一定要建立在科学严谨的验证的流程上，明确菌株的基因特性，明确菌株的基础生理生化特征，还有要有菌株相关的文献，要有相关的专利，依次进行菌株的适应性、安全性和益生特性的评估，然后我们去产业化。
我们不是随意采集样品的，是从菌株、菌种和菌群三个层面，是利用培养组学、基因组学、转录组学、蛋白组学和代谢组学等多组学技术，重新认识不同生长环境发酵食品中的乳酸菌及其代谢特性。
对做益生菌的人，建立乳酸菌菌种资源库是非常有意义的。从 2001 年到现在，我们建成了中国乃至亚洲最大的乳酸菌和双歧杆菌的菌种资源库，现在有 18000 多株。
我们是到全世界去分离菌株的，从自然发酵的食品、母乳还有肠道里面去分离。我们预计在 2020 年，建成世界上最大的乳酸菌菌种资源库和双歧杆菌资源库，我们还要建最大的母乳来源的双歧杆菌资源库。不是说这么大的库中的所有菌我们就都去产业化，而是因为有了这么大的库，我们才可以从库里面找到和开发出来更多功能性好的益生菌。比如说，在现在工业化竞争的过程中，出现好多自然发酵的食品，比如游牧民族自然发酵的马奶、酸奶和驼乳等等这些的样品越来越少了，我们把这些稀有的非常珍贵的菌种资源样品保留下来了，有一个很大的价值——以便于以后更好的开发和利用。
不同的菌种分离培养技术是不同的，依据培养组学技术总结前期的经验，我们创造出一套分离培养技术。针对不同的样品，我们开发特种保护剂，对样品进行保护。比如说母乳和粪便的样品，它们分离起来是比较难的，对采集的样品，我们要现场涂布，选择不同的培养基、不同的温度和不同的氧浓度环境进行培养，尽可能获得样品中固有的乳酸菌和双歧杆菌。事实上，样品在半小时内和 12 小时后处理的话，其中分离菌的丰度差异性是非常明显的。我们现在跟好多医院在合作，分离母乳的样品其实是很难的。因为妈妈生了孩子以后呢，她有可能是当时有第一滴奶，也有可能是第二天，有可能是一个星期后才有。
医护人员也好，还是相关的当事人也好，我们要紧密沟通，我们带着培养基和设备，要第一时间去取母乳里面的第一滴奶。
我们用基因序列分析还有生理生化鉴定系统分析，准确定位每株菌的分类学地位。我们用全自动微生物鉴定分析系统，全面实时监测每株菌的表型特征。为什么要做表型特征呢？因为我们把表型特征搞清楚以后，才能知道每一株菌利用碳源的喜好——是多糖好呢，单糖好呢，还是双糖好呢？它是易于吸收葡萄糖，还是易于吸收乳糖呢？等等。我们要搞清楚它的特性，才有利于后面的加工。我们结合基因组测序技术，对分离得到的每一株菌进行鉴定，实现菌株水平的遗传差异分析。我们将每株菌的每段基因序列也都传到NCBI数据库里面，让全世界可以查到我们每一株菌的相关信息。
益生菌的保藏要保证菌种的活性。针对不同菌种，我们开发了特定的保护剂配方。我们也采用低温生物冻干技术，最大程度保证菌种的活性，为后续研究打好基础。我们菌库里面的 18000 多株菌，都可以在低温下储存十年的。如果说后续我们有些菌是没用过的话，可以再传一代，这样还可以继续保证十年储存期。
我们一定要做人工消化液耐受性的研究，因为这个是第一关筛选。我们依据强大的菌种资源库，采用人工消化模拟系统，选择在 pH 值 2.5 的胃液 3 小时及 pH 8.0 的肠液 8 小时培养，选择存活率在 85%以上的菌株存入我们的菌库。做益生菌一定要做安全性评价，因为安全是非常重要的。我们要做耐药性的检测，检测菌株的耐药表型和抗性基因的转移特性。我们要做毒理的检测，还要做溶血性的检测。做益生菌的话，首先要保证安全，我们后面才能做有效性研究。
我们要搞清楚益生菌的遗传背景，只有从根本上了解菌株，才能很好地利用它。我们采用 Pacbio 三代测序技术，对备选的菌株进行全基因组测定，从菌群、菌种到菌株的水平解析其进化及其遗传背景，摒弃具有潜在安全风险的个体。我们通过无菌小鼠和基因编辑的技术，检测益生菌在体内的生理特性和对疾病的改善作用，对益生菌功能性进行系统的评价。这就如同做药，我们要拿到临床批号之前，一定要做动物评价。当然，我们做食品里面用的益生菌的话，也是要这么做的——先做动物评价，有相关的效果，我们才能在人身上再具体做试验。
我们采用 PM 高通量细胞表型测定体系，全面系统分析了不同菌株对碳源、氮源、营养因子和微量元素的利用情况。我们根据上述分析结果，结合基因组利用代谢调控培养技术，对菌株加工代谢特性进行研究，使得筛选的益生菌易于产业化，具有优良的稳定性。做了前面的这么多研究，最重要的是落地到做临床研究。我们给人吃，一定要确保它首先是安全的，还有就是非常有效。我们一定要做大量的临床。我们做临床的价值是在哪儿呢？一个是证明它是不是有效的，一个是搞清楚它的益生机制是什么。做临床的意义还有什么呢？这相当于电力是工业社会的底层基础设施，也相当于现在的云计算是互联网的底层设施一样，我们做益生菌的研究，最终做临床研究，我认为跟这两个是类似的底层工作。这是我们现在做的临床，已经完成的和正在进行的共有 35 项，包括我们在马来西亚做的上呼吸道感染的临床，在海南人民医院做的多囊卵巢的临床，在海军总医院做的 IBS 的临床。我们还做了辅助治疗Ⅱ型糖尿病的一些临床。做益生菌的话，基础研究、应用研究很重要，加工技术也是同样重要的。不是说你有了钱投了设备，就一定能加工出好的产品来，这个东西不一定啊。首先，我们是要经过大量的研究——能不能产业化？能不能加工出好的产品来？这也需要大量的研究。所以呢，最终加工益生菌的时候，不仅需要大量的财力，也需要投入大量的人力和精力。我们生产益生菌原料菌粉的话，需要三天的时间，从发酵到离心再到冻干需要整整三天以上的时间。在这个过程当中，我们的技术人员要随时跟踪、监测每一个阶段的曲线波动，每一个阶段特性。所以，在真正生产的过程当中，我们还需要不停地去摸索，才能真正生产出来好的产品。我们现在产品突破了国际公司的垄断，某些技术也是达到了世界的领先水平。我们现在的技术员中，有个博士因为长期的精力投入，研究生产菌的变化——是否活力更高，到了市场上更稳定。我们给他起了外号叫 36524，即 365 天 24 小时不休息。虽然达不到那么长时间，但是确实是投入了非常大的精力，我们才真正的把这个东西搞清楚。还有就是，应用研究、功效验证也很重要，因为我们生产原料菌粉，一定要用在相关的产品里面。我们在实际的产品中，比如说在发酵乳、乳饮料、乳粉和固体饮料等应用，不仅需要具备良好的风味，而且必须保证很好的货架期稳定性，同时需要对含有益生菌的产品进行功效性验证，确保对消费者是有效的。上图是我们部分的合作伙伴，有大型的乳品企业，有大型的食品企业，有大型的药品企业，也有大型的畜牧养殖企业以及大型的农业种植企业。我们公司是一个全产业链的公司，总部在北京，全国布有四个工厂——有北京的工厂、青岛的工厂、浙江金华的工厂，还有内蒙呼和浩特的工厂。因为产业不同，所以我们布局的工厂也不同。我们现在也在布局未来做药，我们和未知君一起联合在开发药。一个方向是免疫治疗——辅助癌症免疫治疗，另一个就是自闭症。我们通过美国 FDA 那边去申报，这样时间比较长，有可能七八年以后，也有可能这个时间更长。但这是我们未来的布局，因为益生菌不仅在我刚才说的我们做的几个领域可以用，药的价值更大。
关于益生菌产业的未来，首先益生菌菌株的有效性和安全性问题值得关注，同时需要正确认识益生菌的研究及应用现状。而益生菌的筛选多采用乳杆菌和双歧杆菌，这是因为这类菌是肠道健康的代表——健康人群的肠道里面，这两类菌是比较多的；不健康的人群里，这两类菌是很少或者是找不到的。随着对肠道菌群的深入研究，今后会有更多的新菌种、新菌株作为新型的益生菌。我们要避免“益生菌万能论”和“益生菌无用论”两种极端的观点。我们相信，益生菌在食品、医药、健康产业领域具有十分广阔的应用前景。我们的益生菌现在也是国家运动员唯一吃的益生菌，我们服务的 14 支国家队 1200 名运动员，每天吃的益生菌就是我们家的。备战东京奥运会，运动员选择的是我们的益生菌。所以呢，我们要一如既往地按照科学方法去做研究，科学的对待益生菌，把产品推向市场。我们会一如既往地把我们的产品——安全的产品、有效的产品提供给市场，提供给消费者。本演讲的幻灯片 pdf 版将在热心肠菌群微信群分享，感兴趣的读者请按以下方法申请入群：